สุลต่านสุไลมานแห่งจักรวรรดิออตโตมันทรงเริ่มดำเนินการแผ่ขยายอำนาจของจักรวรรดิออตโตมันโดยการทำการทัพต่าง ๆ ที่รวมทั้งการที่ทรงสามารถปราบการแข็งข้อที่นำโดยข้าหลวงแห่งดามัสกัสผู้ที่ได้รับการแต่งตั้งไปจากจักรวรรดิออตโตมันเองใน ค.ศ. 1521 ต่อจากนั้นพระองค์ก็ทรงเตรียมการยึดเมืองเบลเกรดจากราชอาณาจักรฮังการีซึ่งพระอัยกาสุลต่านเมห์เหม็ดที่ 2 ได้ทรงพยายามในปี ค.ศ. 1456 แต่ไม่ทรงประสบความสำเร็จ เจ็ดสิบปีต่อมาสุลต่านสุลัยมานก็ทรงนำกองทัพเข้าล้อมเบลเกรดและทรงโจมตีโดยการยิงลูกระเบิดจากเกาะกลางแม่น้ำดานูบเข้าไปยังตัวเมือง เมื่อมีกองทหารป้องกันอยู่เพียง 700 คนและปราศจากความช่วยเหลือจากราชอาณาจักรฮังการี เบลเกรดก็เสียเมืองในเดือนสิงหาคม ค.ศ. 1521 หลังจากที่ทรงยึดเมืองได้แล้วพระองค์ก็มีพระบรมราชโองการให้เผาเมือง และเนรเทศประชากรที่เป็นคริสเตียนทั้งหมดที่รวมทั้งชาวฮังการี กรีก และอาร์เมเนียออกจากเมืองไปยังอิสตันบูล การยึดเบลเกรดได้เป็นสิ่งสำคัญในการกำจัดฮังการี ผู้ที่หลังจากได้รับชัยชนะต่อเซอร์เบีย บัลแกเรีย และไบแซนไทน์แล้วก็กลายเป็นมหาอำนาจที่แข็งแกร่งพอที่จะหยุดยั้งการขยายตัวของจักรวรรดิออตโตมันเข้าไปในยุโรปได้

ข่าวการเสียเมืองเบลเกรดอันที่เป็นที่มั่นสำคัญที่มั่นหนึ่งของคริสตจักรทำให้ยุโรปเสียขวัญ และกระจายความหวั่นกลัวในอำนาจของจักรวรรดิออตโตมันกันไปทั่วยุโรป ราชทูตของจักรวรรดิโรมันอันศักดิ์สิทธิ์ในอิสตันบูลบันทึกว่า “การยึดเมืองเบลเกรดเป็นต้นกำเนิดของเหตุการณ์อันสำคัญต่าง ๆ ที่ท่วมท้นราชอาณาจักรฮังการี และเป็นเหตุการณ์ที่ในที่สุดก็นำมาซึ่งการสวรรคตของพระเจ้าหลุยส์ที่ 2, การยึดเมืองบูดา การยึดครองทรานซิลเวเนีย, การทำลายราชอาณาจักรที่รุ่งเรือง และความหวาดกลัวของประเทศเพื่อนบ้านที่ต่างก็มีความหวาดกลัวว่าจะประสบความหายนะเช่นเดียวกัน[กับที่เบลเกรดประสบ]”

เมื่อสุลต่านสุลัยมานทรงยึดเบลเกรดได้แล้วก็ดูเหมือนว่าหนทางที่จะเอาชนะราชอาณาจักรฮังการีและออสเตรียก็เปิดโล่ง แต่สุลต่านสุลัยมานกลับทรงหันไปสนพระทัยกับเกาะโรดส์ทางตะวันออกของเมดิเตอร์เรเนียนซึ่งขณะนั้นเป็นที่ตั้งมั่นของอัศวินแห่งโรดส์มาตั้งแต่คริสต์ศตวรรษที่ 14 โรดส์เป็นจุดยุทธศาสตร์อันสำคัญที่ตั้งอยู่ไม่ไกลจากอานาโตเลีย และบริเวณลว้าน ที่อัศวินแห่งโรดส์หรือฝ่ายคริสเตียนใช้เป็นฐานในการสร้างความคลอนแคลนให้แก่จักรวรรดิออตโตมันในบริเวณนั้นมาโดยตลอด ในฤดูร้อนของปี ค.ศ. 1522 สุลต่านสุลัยมานก็ทรงส่งกองทัพเรือจำนวน 400 ลำไปล้อมโรดส์ ส่วนพระองค์เองก็เสด็จนำทัพจำนวนอีก 100,000 คนเดินทางทางบกไปสมทบ ข้ามอานาโตเลียไปยังฝั่งตรงข้ามกับเกาะโรดส์ หลังจากการล้อมเมืองโรดส์อยู่เป็นเวลาห้าเดือนโดยการปิดอ่าว ระเบิดทำลายกำแพงเมือง และเข้าโจมตีต่อเนื่องกันอย่างรุนแรงหลายครั้ง ในปลายปี ค.ศ. 1522 ทั้งสองฝ่ายต่างก็หมดแรงและตกลงทำการเจรจาหาทางสงบศึก สุลต่านสุลัยมานทรงเสนอว่าจะทรงยุติการโจมตี จะไม่ทรงทำลายชีวิตประชากร และจะทรงประทานอาหารถ้าชาวโรดส์ยอมแพ้ แต่เมื่อฝ่ายโรดส์เรียกร้องให้พระองค์ทรงยืนยันคำมั่นสัญญาที่หนักแน่นกว่าที่ประทานพระองค์ก็พิโรธและมีพระราชโองการให้เริ่มการโจมตีเมืองขึ้นอีกครั้ง กำแพงเมืองโรดส์เกือบทั้งหมดถูกทำลาย เมื่อเห็นท่าว่าจะแพ้แกรนด์มาสเตอร์ของอัศวินแห่งโรดส์ก็ยื่นข้อเสนอขอเจรจาสงบศึกอีกครั้ง และเมื่อวันที่ 22 ธันวาคม ค.ศ. 1522 ประชากรชาวโรดส์ก็ยอมรับข้อแม้ของสุลต่านสุลัยมาน พระองค์พระราชทานเวลาสิบวันแก่อัศวินในการอพยพออกจากโรดส์ แต่พระราชทานเวลาสามปีให้แก่ประชากรผู้ประสงค์ที่จะย้ายออกจากเกาะ เมื่อวันที่ 1 มกราคม ค.ศ. 1523 อัศวินแห่งโรดส์ก็เดินทางออกเดินทางจากเกาะพร้อมกับเรือ 50 ลำไปยังครีต

เมื่อพระเจ้าหลุยส์ที่ 2 แห่งฮังการีเสกสมรสกับแมรีแห่งออสเตรียในปี ค.ศ. 1522 ความสัมพันธ์ของฮังการีกับออสเตรียทำให้ฝ่ายออตโตมันเห็นว่าเป็นการสร้างความไม่มั่นคงต่ออำนาจในคาบสมุทรบอลข่าน ที่ในที่สุดก็เป็นสาเหตุที่ทำให้สุลต่านสุลัยมานทรงกลับเข้ามาเริ่มการรณรงค์ทางทหารในยุโรปตะวันออกใหม่ เมื่อวันที่ 29 สิงหาคม ค.ศ. 1526 สุลัยมานก็ทรงได้รับชัยชนะต่อพระเจ้าหลุยส์ที่ 2 แห่งฮังการีในยุทธการที่โมฮาก พระเจ้าหลุยส์เองเสด็จสวรรคตในสนามรบ เมื่อสุลต่านสุลัยมานทรงพบร่างที่ปราศจากชีวิตของพระเจ้าหลุยส์ ก็เชื่อกันว่าสุลต่านสุลัยมานทรงมีความโทมนัสและทรงรำพึงถึงการเสียชีวิตว่าเป็นการเสียชีวิตอันไม่สมควรแก่เวลาของพระเจ้าหลุยส์ผู้มีพระชนมายุเพียง 20 พรรษา หลังจากชัยชนะในยุทธการที่โมฮากแล้วการต่อต้านของฮังการีก็สิ้นสุดลง จักรวรรดิออตโตมันจึงกลายเป็นมหาอำนาจอันสำคัญของยุโรปตะวันออกแทนที่

แต่ในปี ค.ศ. 1529 พระองศ์และแฟร์ดีนันด์ อาร์ชดยุกแห่งออสเตรีย พระอนุชาก็ยึดบูดาและราชอาณาจักรฮังการีคืนได้ ซึ่งเป็นผลให้สุลต่านสุลัยมานต้องทรงนำทัพกลับเข้ามาในยุโรปอีกครั้งในปี ค.ศ. 1529 โดยทรงเดินทัพทางหุบเขาแม่น้ำดานูบและทรงยึดบูดาคืนในฤดูใบไม้ร่วง หลังจากนั้นก็ทรงเดินทัพต่อไปล้อมเมืองเวียนนาซึ่งเป็นความทะเยอทะยานอันสูงสุดของจักรวรรดิออตโตมันในการขยายอำนาจเข้ามาทางยุโรปตะวันตก โดยมีจำนวนกองหนุนด้วยกันทั้งสิ้น 16,000 คน แต่ออสเตรียก็สามารถเอาชนะสุลต่านสุลัยมานได้ ซึ่งเป็นความพ่ายแพ้ครั้งแรกของพระองค์ ที่เป็นผลให้ทั้งสองจักรวรรดิมีความความขัดแย้งกันต่อมาจนถึงคริสต์ศตวรรษที่ 20

การพยายามเข้ายึดเวียนนาครั้งที่สองในปี ค.ศ. 1532 ก็ประสบความล้มเหลวอีกเช่นกัน เมื่อสุลต่านสุลัยมานทรงถอยทัพก่อนที่จะเข้าถึงตัวเมือง ในการล้อมเมืองทั้งสองครั้งกองทัพของจักรวรรดิออตโตมันเสียเปรียบตรงที่ต้องเผชิญกับสภาวะอากาศที่ไม่อำนวย ที่ทำให้จำต้องทิ้งอาวุธและเครื่องไม้เครื่องมือในการล้อมเมืองไว้ข้างหลังก่อนที่จะถอยทัพ นอกจากนั้นกองเสบียงก็ไม่สามารถส่งเสบียงได้อย่างมีประสิทธิภาพเพราะระยะทางที่ไกล

ภายในคริสต์ทศวรรษ 1540 ความขัดแย้งกันภายในราชอาณาจักรฮังการีก็เป็นการเปิดโอกาสให้สุลต่านสุลัยมานได้แก้ตัวจากการที่ทรงได้รับความพ่ายแพ้ที่เวียนนาก่อนหน้านั้น ขุนนางฮังการีบางกลุ่มเสนอให้แฟร์ดีนันด์ อาร์ชดยุกแห่งออสเตรีย ผู้สัมพันธ์กับพระเจ้าหลุยส์ที่ 2 แห่งฮังการีโดยทางการเสกสมรสเป็นพระเจ้าแผ่นดินของราชอาณาจักรฮังการีต่อจากพระองค์ โดยอ้างข้อตกลงก่อนหน้านั้นที่ว่าราชวงศ์ฮับส์บูร์กมิสิทธิที่จะขึ้นครองราชบัลลังก์ฮังการีในกรณีที่พระเจ้าหลุยส์ที่ 2 เสด็จสวรรคตโดยไม่มีรัชทายาท แต่ขุนนางอีกกลุ่มหนึ่งสนับสนุนขุนพลทรานซิลเวเนียจอห์น ซาโพลยา (John Zápolya) ผู้ที่สุลต่านสุลัยมานทรงหนุนหลังแต่ไม่เป็นที่ยอมรับกันโดยกลุ่มผู้นับถือคริสต์ศาสนาผู้มีอำนาจในยุโรป ในปี ค.ศ. 1541 ราชวงศ์ฮับส์บูร์กก็เข้าสู่ความขัดแย้งกับจักรวรรดิออตโตมันอีกครั้งโดยการเข้าล้อมเมืองบูดา แต่ไม่ประสบความสำเร็จและนอกจากนั้นก็ยังเสียป้อมปราการไปอีกหลายแห่ง แฟร์ดีนันด์และจักรพรรดิคาร์ลที่ 5 พระเชษฐาจำต้องทรงยอมจำนนต่อสุลต่านสุลัยมานในการลงพระนามในสนธิสัญญาห้าปีโดยเฟอร์ดินานด์ทรงประกาศสละสิทธิในการอ้างสิทธิในราชบัลลังก์ฮังการี และทรงต้องจ่ายเงินประจำปีสำหรับดินแดนฮังการีที่ยังทรงปกครองอยู่ให้แก่สุลต่านสุลัยมาน นอกจากนั้นสนธิสัญญาก็ยังไม่ยอมรับฐานะของคาร์ลว่าเป็น “จักรพรรดิ” โดยกล่าวถึงพระองค์เพียงว่าเป็น “พระมหากษัตริย์สเปน” ซึ่งเป็นการทำให้สุลต่านสุลัยมานเปรียบเทียบพระองค์เองว่าเป็น “จักรพรรดิ” ที่แท้จริงแต่เพียงพระองค์เดียว

ซึ่งนับว่าเป็นศึกที่จักรพรรดิคาร์ลที่ 5 เอาชนะได้อย่างยากลำบากเต็มที เพราะพระองค์ทรงประทับอยู่ที่สเปนระหว่างที่เกิดศึกที่เวียนนา และ ทหาร ออตโตมัน ยกกองทัพมาเกือบ 2 แสนคน สู้กับทหารสเปน และ ทหารเยอรมัน จำนวน 17000 คน แต่ฝ่ายจักรวรรดิโรมันชนะอย่างเด็ดขาดเพราะการตั้งรับที่ ดีและออตโตมันขาดเสบียงจึงตัดสินใจกลับ

แต่ผลจากสงครามครั้งนี้ทำให้พระองค์พบปัญหาว่า ดินแดนเยอรมันไม่ได้เคารพในพระองค์เช่นเคย